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細(xì)胞穿膜肽的作用以及合成

穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)是許多作用靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的生物大分子發(fā)揮作用的先決條件，然而生物膜的生物屏障作用阻止了許多高分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而很大程度地限制了這些物質(zhì)在治療領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，如何引導(dǎo)這些物質(zhì)穿透細(xì)胞膜是一個(gè)迫切需要解決的問題，目前介導(dǎo)生物大分子穿透細(xì)胞膜的方法主要包括細(xì)胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）、脂質(zhì)體、腺病毒、納米顆粒、影細(xì)胞等，而CPPs是一類以非受體依賴方式，非經(jīng)典內(nèi)吞方式直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的多肽，它們的長(zhǎng)度一般不超過30個(gè)氨基酸且富含堿性氨基酸，氨基酸序列通常帶正電荷。
  1型人免疫缺陷病毒轉(zhuǎn)錄激活因子TAT（human immunodeficiency virus-1 transcription activator， HIV-1 TAT）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞穿透肽，它憑借一種無毒的、高效的方式進(jìn)入細(xì)胞。
  細(xì)胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）的一個(gè)重要特點(diǎn)是可以攜帶多種不同大小和性質(zhì)的生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptide nucleo acid, PNA）、蛋白質(zhì)、質(zhì)粒DNA、siRNA、200nm的脂質(zhì)體、噬菌體顆粒和超順磁性粒子等，這一性質(zhì)為其成為靶向藥物的良好載體提供了可能。
  CPPs作為載體的優(yōu)勢(shì)在于低毒性和無細(xì)胞類型的限制，盡管CPPs可輸送不同類型的物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，但其實(shí)際應(yīng)用多集中于寡肽、蛋白質(zhì)、寡聚核苷（oligonucleotides，ONs)或類似物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。

跨膜機(jī)理
不同的細(xì)胞穿透肽（CPP）跨膜機(jī)制不同，一個(gè)細(xì)胞穿透肽（CPP）的具體機(jī)制有賴于幾個(gè)參數(shù)，如分子大小（攜帶物質(zhì)）、溫度、細(xì)胞類型和細(xì)胞內(nèi)外的穩(wěn)定性等。細(xì)胞穿透肽（CPP）進(jìn)入細(xì)胞的具體機(jī)制目前還不清楚，比較流行的推測(cè)包括以下三種：
A: 倒置膠粒模型（inverted micelle model），CPPs通過細(xì)胞膜上磷脂分子的移動(dòng)形成倒置膠粒結(jié)構(gòu)，而進(jìn)入胞漿。
B: 直接穿透，即孔隙結(jié)構(gòu)模型 (pore formation model)，CPPs在細(xì)胞膜上組成跨膜的孔隙結(jié)構(gòu)而進(jìn)入胞漿。
C: 內(nèi)吞方式進(jìn)行細(xì)胞攝取。
來源: Cell-penetrating peptides and their therapeutic applications, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, Volume 2, Number 1, March 2009.

CPPS序列

名稱	來源	序列
Tat family
Tat (48-60)	HIV-1 protein	GRKKRRQRRRPPQQ
Oligoarginine	Tat derivative	Rn
Penetralia family
p-Antp	Antermapedia homeodomain	RQIKIWFQNRRMKWKK
plsl	Igl-1 homeodomain	RVIRVWFQNKRCKDKK
Chimeric CPPs
Transportan	Galanin-mastoparan	GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL
MPG peptides
P-beta	gp41-SV40	GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV
P-alpha	gp41-SV40	GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV
Pep-1	Trp-rich motif-SV40	KETWWETWWTEWSQPKKKRRV

細(xì)胞穿透肽 HIV TAT
細(xì)胞穿透肽（如HIV TAT）可以以直接穿透和內(nèi)吞兩種方式進(jìn)入細(xì)胞。HIV TAT或者簡(jiǎn)單的多聚精氨酸可被設(shè)計(jì)作為有效的藥物載體，但CPP（如HIV TAT）是如何實(shí)現(xiàn)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，目前仍不清楚。
簡(jiǎn)單的HIV TAT是如何促進(jìn)象直接穿透和內(nèi)吞作用的入胞機(jī)制的呢？來自Gerard Wong實(shí)驗(yàn)室的研究人員研究了在不同的條件下，HIV TAT是如何與細(xì)胞質(zhì)膜、細(xì)胞骨架、特異的胞膜受體相互作用，從而誘導(dǎo)了多重轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。

  有趣的是，TAT在不同條件下可與同一序列發(fā)生多種不同的反應(yīng)，因而與胞膜、細(xì)胞骨架、特異受體相互作用可產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。
  CPP的跨膜機(jī)制與多肽序列存在很敏感的關(guān)系，如果在一個(gè)純親水性的CPP中增加一個(gè)疏水殘基，就能徹底地改變其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，例如，最簡(jiǎn)單的CPP原型-多聚精氨基（polyR），可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜上形成跨膜的孔隙結(jié)構(gòu)。疏水氨基酸通過插入胞膜來形成正曲率，精氨酸可同時(shí)形成正曲率和負(fù)曲率，賴氨酸只能沿一個(gè)方向形成負(fù)曲率，這就意味著在精氨酸與賴氨酸/疏水物之間存在補(bǔ)償關(guān)系。
  如果疏水性有助于形成負(fù)高斯曲率（Gaussian curvature），那為什么TAT肽中的疏水含量相對(duì)較低呢？其原因是CPPs都是利用盡可能少的疏水基去形成saddle-splay curvature。序列上的差異很可能只會(huì)在膜上誘導(dǎo)短暫的類似孔隙的跨膜結(jié)構(gòu)，從而形成對(duì)CPP來說更短的孔隙壽命。由于CPP的氨基酸組成不同，TAT肽在有或無受體情況下都可以介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞作用。

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